Porodična hiperkolesterolemija

GEN

Bolest je najčešće uzrokovana mutacijom gena za LDL receptor (receptor za koji se vežu LDL čestice, poglavito na jetrenim stanicama, pa se tim putem uklanja LDL-kolesterol iz krvi i omogućuje katabolizam kolesterola u hepatocitima). Znatno rjeđe bolest je uzrokovana mutacijom gena za apolipoprotein B (glavni apolipoprotein LDL čestica s pomoću kojeg se one vežu za LDL receptore na jetrenim stanicama), a još rjeđe mutacijom gena za enzim proprotein konvertaza suptilizin/keksin tip 9 (PCSK9), koji je ključan za  razgradnju LDL čestica u hepatocitima. Izuzetno je rijetko bolest izazvana mutacijom gena za LDL receptorski adaptor proteina 1 (LDLRAP1), što uzrokuje tzv. autosomno recesivni oblik bolesti.¹^,²

POSLJEDICE 

Bolesnici s porodičnom hiperkolesterolemijom imaju nekoliko puta više koncentracije LDL-kolesterola u krvi od prihvatljivih. Kada je koncentracija LDL-kolesterola značajnije povišena, on se odlaže u stijenkama arterija i izaziva aterosklerozu. Ona dovodi do pojave aterosklerotskih plakova, a ako na plaku nastane tromb, i potpune opstrukcije arterija. To je osobito važno ako se dogodi na koronarnim arterijama jer uzrokuje koronarne događaje, poglavito infarkt miokarda. Istim mehanizmom nastaje i ateroskleroza karotidnih arterija i arterija mozga, pa nastaje ishemijski moždani udar. Budući da se radi o prirođenoj bolesti, koncentracija LDL-kolesterola u krvi tih bolesnika povišena je od djetinjstva. Što je duže netko izložen povećanoj koncentraciji LDL-kolesterola u krvi tijekom života, to je veća vjerojatnost da će doživjeti neki koronarni ili cerebrovaskularni događaj, pa i smrt. Vrlo važno što ranije otkriti porodičnu hiperkolesterolemiju i početi je liječiti, ako je moguće, već u dječjoj ili mladenačkoj dobi.¹

OBLICI

Postoje dva oblika bolesti – homozigotni (nastaje nasljeđivanjem jedne mutacije), koji je rijedak, s incidencijom 1:160.000 – 1:400.000, te heterozigotni, koji je vrlo čest (nastaje nasljeđivanjem dviju različitih mutacija) uz incidenciju 1:200 – 1:250. Najnovija metaanaliza, koja je uključila 7.297.363 osobe, od kojih je u 24.636 dokazana porodična hiperkolesterolemija, upućuje na to da je prosječna učestalost te bolesti 1:311. Pretpostavljamo da u Hrvatskoj od nje boluje oko 16.000 – 20.000 ljudi.  Homozigotna porodična hiperkolesterolemija neusporedivo je rjeđa, no kada se oboljeli ne prepoznaju i ne liječe, može doći do smrti od infarkta miokarda već u dječjoj ili adolescentnoj, a najkasnije u mlađoj odrasloj dobi.

Dosad je dokazano više od 2300 različitih mutacija gena za LDL-receptor. Neke od tih mutacija otkrivene su prvi put upravo u hrvatskih bolesnika. Homozigoti imaju najčešće dvoznamenkaste vrijednosti LDL-kolesterola (pa i nekoliko desetaka mmol/l), dok heterozigoti imaju te vrijednosti 2 do 3 puta više od zdravih ljudi.

Oboljeli od porodične hiperkolesterolemije su u 20 puta većem riziku od kardiovaskularnih bolesti nego ostatak populacije. Očekivani životni vijek im je smanjen, odnosno smrtnost im je znatno povećana. 50% neliječenih bolesnika doživi neki koronarni događaj (akutni infarkt miokarda, napad nestabilne angine pektoris, potrebu za koronarnom intervencijom, tj. dilatacijom i postavljanjem stenta i sl.) u dobi mlađoj od 50 godina, a 85% u dobi od 65 godina. Čak svaki četvrti bolesnik, kojem bolest nije prepoznata niti adekvatno liječena, umire od nekog koronarnog događaja prije 50. godine života. Obrnuto, među bolesnicima koji imaju dokazanu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest, 8,3% ima porodičnu hiperkolesterolemiju, i to 7,5% muškaraca i 11,1% žena.

LIJEČENJE

Liječenje  HePH se uz promjenu nezdrava načina života, a posebno poticanjem prehrane sa što manje zasićenih i transmasnih kiselina, provodi većim dozama statina (atorvastatina u dozi od najmanje 40 mg/dan ili još bolje 80 mg/dan, odnosno rosuvastatina u dozi od najmanje 20 mg/dan ili još bolje 40 mg/dan) s ciljem postizanja ciljanih vrijednosti LDL-kolesterola.

Nažalost, bolesnicima s porodičnom hiperkolesterolemijom često se propisuje statin u premaloj dozi pa ne postižu one ciljane vrijednosti koje bi morali kako bi im se spriječio neki kardiovaskularni događaj. Ponekad im se propisuju statini slabije učinkovitosti, kao što su simvastatin i fluvastatin kojima se također u pravilu ne uspijevaju postići ciljane vrijednosti LDL-kolesterola.

Treba naglasiti da u tih bolesnika ni najstriktnija dijeta nije dovoljna da se snize razine LDL-kolesterola na ciljne vrijednosti, već svi uz dijetu moraju dobivati i lijekove. Ako se ni dozama jačih statina ne postignu ciljane vrijednosti, obvezno uza statin treba dodati ezetimib u dozi od 10 mg/dan.  

Mnogi bolesnici s porodičnom hiperkolesterolemijom ni takvim liječenjem ne uspiju postići ciljne vrijednosti LDL-kolesterola.  Oni uz tu terapiju mogu dobiti i druge lijekove čiji se mehanizam temelji na PCSK9 razini. Inklisiran je mala interferirajuća RNK koja inhibira stvaranje PCSK9 proteina u hepatocitima. Preporučena doza je 284 mg inklisirana primijenjenog u obliku jedne potkožne injekcije: na početku, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim svakih 6 mjeseci. 

Postoje i lijekovi koji inhibiraju djelovanje PSCK9 proteina u krvotoku. Oni se daju u obliku supkutane injekcije, i to alirokumab 75 mg jednom u dva tjedna (za one kojima je potrebno jače snižavanje LDL-kolesterola ˃ 60 %, može se dati 150 mg jednom u dva tjedna ili 300 mg jednom mjesečno), a evolokumab jednom u dva tjedna 140 mg ili 420 mg jednom mjesečno.¹